米维奇实验室

确定HSF1在体内调节热诱导应激反应中的作用。

2002年，我们报告了我们的研究结果，涉及我们在小鼠中产生的Hsf1破坏的影响。这项研究描述了两个重要现象。首先，我们使用Hsf1-/-小鼠与Hsp70.3+/-半乳糖苷酶敲入报告小鼠模型杂交，证明Hsf1对应激诱导的Hsp70在全身表达至关重要。然而，Hsf1不调节Hsp70的基本表达，我们发现Hsp70在几种上皮组织中表达。其次，我们证明Hsf1对于维持热应激后的细胞完整性是不可或缺的，并且来自Hsf1-/-小鼠的细胞缺乏对热应激产生耐受性的能力。因此，本研究明确了Hsf1转录反应在生物体对细胞和环境应激的保护性适应性细胞反应中的功能意义，Hsf1转录反应控制热休克蛋白的快速诱导。在最近的一项研究中，我们证实了HSP70是肝癌发展的重要介质。具体来说，我们已经发现遗传性HSP70失活bet365平台通过不同但重叠的途径损害肝癌的发生和进展。这包括在肿瘤起始阶段增强致癌物质诱导的DNA损伤反应，以增加p53依赖的监测反应，导致基因组受损分化的中心周围肝细胞的细胞周期退出或死亡；bet365平台事件可以阻止成熟肝细胞转化为增殖能力更强的HCC祖细胞。随后，MAPK/ERK负反馈通路的激活减少了致癌信号，从而减弱了恶性前细胞转化和肿瘤进展。调节HSP70的功能可能是一种干扰驱动肝细胞转化和肿瘤进展的致癌信号的策略，从而为人类癌症控制提供了机会。

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哺乳动物Hsf1、Hsf2和Hsf4在人类疾病动物模型中的调控和功能。

HSF1被多种调节其活性的蛋白激酶磷酸化。在这一特定领域的研究中，我们报道了Hsf1活性受到ERK/MAPK信号通路的抑制。然而，磷酸化在体内对HSF1活性的调节中的作用仍然是难以捉摸的。为了解决这个问题，我们建立了一个敲入小鼠模型，其中S307和S303被丙氨酸取代。据预测，bet365平台修饰可能使HSF1具有组成活性。事实上，我们最近的报告证实，在正常生理条件下，bet365平台通过bet365平台位点上的磷酸化事件，一个紧密的翻译后修饰程序参与了在机体水平上调节HSF1活性和调节年龄依赖性代谢稳态的过程。因此，bet365平台发现强调了翻译后机制（bet365平台通过S303和S307位点磷酸化）调节hsf1介导的转录程序的重要性，该转录程序可调节营养诱导的代谢性疾病的严重程度。此外，我们进行了体内研究，以确定热休克因子结合蛋白1 （HSPBP1）在调节HSF1活性中的作用。HSBP1最初是在20世纪90年代中期由Dr. R. Morimoto的实验室分离出来的，它被认为可以抑制细胞系中HSF1的活性。然而，其在体内的功能在很大程度上仍然是难以捉摸的。为了解决这个问题，我们使用传统的和有条件的靶向策略来破坏HSBP1基因，并为本研究建立了两个小鼠模型。在最近的一份报告中，我们提供了HSBP1在胚胎发育中可能发挥的重要作用，特别是调节内胚层形成程序的重要见解。然而，HSBP1在细胞功能和疾病状况中的确切生理作用仍然难以捉摸，这是我实验室正在进行的研究重点。关于Hsf2和Hsf4在体内的功能作用，我们的研究发现Hsf2在干细胞中的表达在正常精子发生中起关键作用，而Hsf4对晶状体发育和功能至关重要。

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热休克蛋白和蛋白磷酸酶在神经退行性疾病中的作用

Hsp110的缺失导致年龄依赖性tau过度磷酸化和不溶性淀粉样蛋白的早期积累。分子伴侣在质量控制中的重要作用是正确的蛋白质折叠。我们的研究为HSP70机制在牛头病和阿尔茨海默病中的潜在功能提供了重要的见解。我们已经证明HSP110与tau和蛋白磷酸酶2A （PP2A）形成复合物，并且HSP110- hsp70在bet365平台复合物中的功能是在衰老过程中阻止tau的磷酸化和聚集，从而防止脑斑块形成和疾病进展（tau病）。因此，我们的研究提供了体内证据，表明HSP70伴侣机制（HSP110）参与阿尔茨海默病和其他tau病的发病机制。有趣的是，hsp110缺陷小鼠表现出额外的复杂表型，包括与肝脏炎症、纤维化和散发性肝癌发展相关的自身免疫性肝炎样疾病（与人类类似疾病相当）的年龄依赖性发展。HSP110缺陷小鼠的这种表型目前正在进一步研究中。我们最近的工作也揭示了线粒体双磷酸酶（Dusp） 26在神经变性和帕金森病进展中的保护作用

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热休克转录因子在代谢疾病和肝癌促进中的作用

我们的研究已经确定了HSF1在肝癌促进以及营养诱导的肥胖和胰岛素抵抗中的重要作用。这项工作确定了Hsf1在代谢重编程中的关键作用。从概念上讲，我们提出了一个机制模型，其中HSF1激活bet365平台通过刺激脂质生物合成和使致癌物诱导的慢性肝脏代谢性疾病永续化来促进癌前细胞的生长和肝细胞癌（HCC）的发展。因此，Hsf1基因失活bet365平台通过减轻致癌物对肝脏代谢、肝脂肪变性和纤维化的不良影响，以及bet365平台通过预防代谢综合征（包括肥胖和胰岛素敏感性）的发展，损害癌症的进展。为了进一步研究Hsf1在癌症发展和代谢性疾病中的功能，我们产生了组织特异性Hsf1敲除小鼠。我们最近利用这种小鼠模型发现，HSF1除了是经典伴侣反应的关键调节剂，以应对遗传异常引起的蛋白质负荷增加和蛋白质缺陷，特别是在癌细胞中，还具有作为细胞中合成代谢、生物能量学和蛋白质合成途径的信息中心的关键功能。进一步的研究工作发现，从白色和棕色脂肪组织中特异性删除Hsf1增加了机体能量消耗，再生了全身Hsf1小鼠模型的代谢表型。目前正在考虑一份描述这项工作的手稿：Jin X， Qiao A, Moskophidis D, and Mivechi N.F.（2021）。热休克转录因子1bet365平台通过调节脂肪组织的生物能量和产热代谢抑制营养诱导的肥胖。

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利用靶向hsf治疗乳腺癌和造血恶性肿瘤的效果

我们工作的一个主要焦点是阐明hsf驱动的项目在不同类型癌症中的更广泛贡献。在这种情况下，我们已经证明HSF1基因失活可以抑制乳腺中ErbB2/Her2过表达诱导的乳腺癌的发展。值得注意的是，ErbB2/Neu癌基因在25%的侵袭性/转移性人类乳腺癌中过度表达。机制上，HSF1消融对乳腺癌进展的抑制作用可以bet365平台通过HSP90伴侣蛋白水平降低导致MAPK/ERK通路的衰减来解释。bet365平台结果表明HSP90介导的强大的肿瘤抑制途径，HSP90是HSF1的经典靶基因。bet365平台数据的临床相关性得到了最近报告的支持，bet365平台报告表明，间质中HSF1的高水平表达与生存预后差有关。HSF1在乳腺肿瘤微环境中的潜在作用是目前实验室研究的主要焦点。本研究使用了完善的相关小鼠模型。

我们的另一个主要工作是正在进行的急性淋巴细胞白血病（T- all）的研究，它起源于T细胞谱系。本研究项目的追求是基于我们的观察，即在p53缺陷遗传背景下缺失热休克因子（hsf） HSF1， HSF2或HSF4可显著保护T-ALL的发展。我们的研究工作的一个中心焦点是探索临床相关的可能性，靶向HSF1或HSF2驱动的遗传和表观遗传程序，与癌基因和肿瘤抑制基因合作，驱动T-ALL的发展和进展可能是一种治疗方法。因此，这项研究可能为开发预防和治疗癌症（包括T-ALL）的新策略提供理论依据。

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